基于结构的抗新冠病毒药物设计

2020年初，一种神秘的新型冠状病毒肆虐全球。人民的生命健康遭受严重威胁，吾辈岂能坐以待毙，任由病毒横行。我国科学家经过废寝忘食的不懈努力，在疫情出现后仅仅两个月就破解了病毒的奥秘，解析得到了新冠病毒关键蛋白3CL Mpro蛋白酶的晶体结构（in, Z., Du, X., Xu, Y. et al. Structure of Mpro from SARS-CoV-2 and discovery of its inhibitors. Nature 2020 582, 289–293），为抗病毒药物开发提供了关键条件。

新冠病毒关键蛋白3CL Mpro蛋白酶晶体结构(按住鼠标左键拖动可以旋转视角，可以通过画面中右侧控制面板改变显示方式）

尤为重要的是，我国科学家发现靶向共价抑制剂可以通过形成共价键与该蛋白结合，从而抑制该蛋白活性，杀灭病毒，由此引发了抗新冠病毒共价药物的研发浪潮。共价药物是指通过与蛋白质等生物大分子发生化学反应形成共价键合，从而调节其生理功能的一类药物。共价药物历史悠久，但一度被认为缺乏选择性、容易脱靶，因此容易产生副作用。而新兴的靶向共价抑制剂（Targeted Covalent Inhibitor，以下简称TCI）为解决选择性的问题提供了突破的方向，带来了共价药物的复兴，是当前药物研发领域的热点研究方向之一。接下来，我们就利用3CL Mpro蛋白酶晶体结构进行抗新冠病毒药物的设计和虚拟筛选（virtual screen）。请点击下方下一步按钮进入FB3D药物碎片拼接步骤。

共价子弹头（Covalent Warhead），即能与特定氨基酸残基（Cys或Ser等）反应形成共价键合的活性官能团，是共价药物的主要结构特征。作为新型高选择性共价药物，靶向共价抑制剂在共价子弹头之外还拥有能与蛋白质形成非键结合作用的官能团，即亲和力元素（Affinity Element）。对于一个理想的共价药物，非共价的亲和力元素能通过与靶标蛋白质空腔匹配恰到好处的将共价子弹头对准靶点共价氨基酸残基。因此亲和力元素和共价子弹头的协同作用是共价药物成功设计的关键。以下列出两种共价子弹头以及药物中常见的一些亲和力元素官能团，点击对应图标可以打开由分子对接得到的子弹头或官能团单独与3CL Mpro蛋白酶活性空腔结合的三维结合模式，以及结合能力打分等信息。从中我们可以看到，这些官能团单独与蛋白结合能力较为有限，无法起到抑制蛋白活性的作用。同时3CL Mpro蛋白酶活性空腔拥有一个巨大的活性空腔，包括S1、S2和S3三个结合口袋。因此我们可以通过Cov_FB3D程序将这些子弹头和亲和力元素官能团作为碎片拼接起来，得到结构更庞大同时和蛋白结合能力更强的靶向共价抑制剂。点击下方官能团图标左侧的按钮可以查看结合模式和打分信息，点击官能团图标右侧按钮可以将该官能团作为候选碎片加入碎片拼接。请选取一个子弹头（仅能选取一个）以及至少两个或两个以上亲和力元素官能团。选好后点击“开始FB3D计算”按钮启动FB3D计算。